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迄今为止，已有11种POLE致病性变异被认定为“热门”突变。以POLE热门突变（POLEmut）为特征的子宫内膜癌（EC）患者具有极佳的活命预后。尽管海外指南建议对早期POLEmut型EC患者减少提拔调治的强度，但对于具有不良特征的POLEmut患者收受这种调治的安全性数据仍在究诘之中。另一方面，全面基因组分析项见地进步凸显了对那些不被视为热门的POLE变异进行解读的必要性。本究诘对596名收受测序的EC患者进行了全面分析。将POLEmut型EC的基因组特征与那些在核酸外切酶结构域内捎带非热门POLE突变的病例进行了比较。此外，还究诘了多重分类（MC）的基因组特征，以及那些阐发出不良组织病理学和临床特征的病例的基因组特征。

在POLEmut EC患者中，当比较MC与非MC或具有不利临床特征的患者时，莫得不雅察到显贵的基因组相反。但是，在这两种比较中，肿瘤突变负荷均存在相反，而C>G突变的比例仅在基于临床特征的比较中存在相反。特定的POLE突变，即使不被视为热门突变，也具有与POLEmut相似的基因组特征。

本究诘后果证据，不管MC现象若何，或是否与高风险临床特征关连，POLEmut患者之间均不存在显贵的基因组相反。预后数据对于阐发未被归类为热门的POLE突变（位于核酸外切酶结构域内）的临床意念念至关进犯，这些突变阐发出与POLEmut患者相似的基因组特征。

究诘布景

海外指南越来越多地将分子风险评估纳入EC患者的处置中，见地是制定更个性化的调治政策。在现存的四个分子亚组中，不到10%的EC患者在POLE的核酸外切酶结构域（EDM）内存在致病性变异。POLE致病性变异具有特有的特征，包括C>A替换显贵增多，这种替换占变异的20%以上，小的插入和缺失变异（indels）的频率相对较低，以及肿瘤突变负荷（TMB）极高（>100 Mut/Mb）。到现在为止，已有11种POLE致病性变异被认定为“热门”突变。其中5种在《癌症基因组图谱》（TCGA）的一篇著述中被重心指出，是最常出现的与超突变表型关连的变异（P286R、V411L、S297F、A456P和S459F），而其余6种是通过León‐Castillo等东谈主开发的实用评分系统笃定的。该系统评估了TMB、特定的核苷酸变化（C>A、T>G和C>G）、indel比例，以及利用于全外显子组测序的六种盘算机模拟器用的分析后果。

患有EC且存在一种POLE热门突变的患者，尽管具有诸如高分级、子宫肌层深层浸润和/或淋巴血管浸润等不利的组织形态学特征，但仍阐发出极为致密的活命结局（5年活命率着手98%）。基于这些原因，POLE现象如今已被纳入最新的海外妇产科鸠集会（FIGO）子宫内膜癌分期中，而且对于FIGO I-II期的POLE突变（POLEmut）患者，不建议进行提拔调治。但是，这种新的轮廓风险分类模子正激发一些担忧。与POLEmut型EC关连的致密预后是基于转头性队列究诘以及对临床试验的二次分析得出的。根据那时适用的指南，这些患者中的大多数皆收受了提拔调治，但仍有一些患者出现复发，以至死于该疾病。转诊中心和学术中心一直在将全面的癌症基因组分析四肢肿瘤患者的一项要紧检测妙技，而这面对着数据解读的复杂性以及巧合发现等问题。绝顶是，解读EDM内未被认定为热门的体细胞POLE突变，以及具有非典型分子特征（如低TMB或不利的病理特征）的POLE热门突变，可能尤其具有挑战性。

为了更了了地刻画出存在POLE突变（包括热门突变和非热门突变）病例的轮廓特征，究诘者在此展示了来自一家大型转诊中心的一系列未经筛选、前瞻性进行临床测序的子宫内膜癌患者的基因组学、病理学和临床特征。子宫内膜癌患者被分类如下：（1）POLEmut型，在11个致病变异列表中存在一个POLE突变；（2）错配开拓流毒型（MMRd）；（3）p53 特别型（p53abn）；（4）非特异性分子谱型（NSMP），特征是不存在上述分子亚型的界说性特征。此外，就 POLE 现象而言，为了本次分析的见地，配置了两个亚组：A 组：如León‐Castillo等东谈主所述的被归类为热门的POLE变异，对应于POLEmut型患者；B 组：EDM内的 POLE 非热门变异，这些变异不会导致患者成为POLEmut型患者。A 组中同期伴有免疫染色时p53特别和/或MMR卵白缺失的患者被界说为多重分类（MC）患者。进行主因素分析（PCA）以便根据 TCGA 特征直不雅地查验各组情况。简而言之，前两个主因素诠释了 75% 的方差；C>A 和 TMB 在主因素 1（PC1）中载荷较高，而 C>G 和indels在主因素 2（PC2）中载荷较高。

究诘后果

在2022年3月1日至2023年12月31日历间纳入机构轮廓癌症基因组分析样子（FPG500）的3125名患者中，有695例为子宫内膜癌病例。所有病例在完成包括前线淋奉承定位的手术分期后，均对原发性肿瘤标本进行了测序。在这些患者中，596例子宫内膜癌患者领有齐备的临床、免疫组化和基因组数据，因此被纳入本究诘。其中10%为POLEmut型，34%为MMRd型，13%为p53特别型，42%为NSMP型。总体东谈主群中的大多数（62.4%）为初级别子宫内膜样组织学亚型，且疾病局限于子宫。中位随访时分为19.6个月（95%CI，18.8 - 20.8个月），596例患者中有31例（5.2%）在调治技术出现复发或病情进展，596例患者中有14例（2.3%）死于该疾病（A组患者疾病关连物化率和癌症特异性物化率均为0%）。

A组分析：

该组患者的临床特征见表1。中位年岁为57岁。大多数患者为1级或2级（44.3%）或3级（32.8%）子宫内膜样组织学类型，其次是羼杂型、透明细胞型和浆液型。23%的病例存在常常性淋巴血管舛误浸润（LVSI）。根据2009年和2023年FIGO分期法式，有4例患者处于晚期。10例患者的雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）均为阴性。

表1

A组所有患者均阐发为错义突变，其中最常见的是P286R（36例患者，占比59.01%）和V411L（12例患者，占比19.67%）（图1A）。有两名患者除了存在POLE热门突变外，在EDM内还同期存在另一种POLE突变。与POLE最常发生共突变的基因是PTEN（93%）、PIK3CA（80%）、ARID1A（66%）、NF1（62%）和RASA1（59%）。中位TMB为150.8 Mut/Mb（图1B）。

图1

此外，究诘者还究诘了与突变表型关连的其他TCGA特征，举例C>A、T>G和C>G核苷酸替换的百分比以及indels的百分比。indels的中位值为1.78%，C>A为44.44%，C>G为2.85%，T>G为3.70%（图1C、D）。然后，究诘者将这些TCGA特征与其他分子亚组进行了比较。正如预期的那样，A组的TMB高于其他组（p < 0.001）。此外，过后试验泄露，与其他组比较，A组的C>A（p < 0.001）和T>G（p < 0.001）值最高，而indels（p < 0.001）和C>G（p < 0.001）的值显贵更低。

正如预期的那样，除了2例患者外，所有病例皆泄泄漏癌症体细胞突变目次（COSMIC）突变特征10的作用（图1E）。这2例患者皆具有不良的临床和组织病理学特征，而且属于MC患者。第一例患者（POLE突变V411L）患有一种羼杂型子宫内膜癌，由80%的浆液性因素和20%的3级子宫内膜样因素构成，且存在常常性LVSI。她的indels为17.77%，C>A为25.00%，C>G为0.00%，T>G为0.00%。第二例患者（POLE突变D368Y）患有3级子宫内膜步地宫内膜癌，其indels为60.00%，C>A为30.00%，C>G为0.00%，T>G为0.00%。由于手术分期不齐备，这两名患者皆收受了提拔放疗，根据终末一次随访（分别为3.3个月和0.8个月），她们现在还辞世且无病活命。

在对通盘队列进行的PCA中，A组沿着PC1造成了一个聚类，而MMRd患者则沿着PC2与p53特别型和NSMP型患者差别开来。

然后，究诘者分析了31例具有不良临床和组织病理学特征（如显明的LVSI、ER/PR现象阴性、非子宫内膜样组织学类型以及晚期）的POLEmut病例。在有不良特征和无不良特征的患者之间，在TMB（分别为210.70和83.20；p = 0.00303）和C>G突变（分别为2.22和3.73；p = 0.03936）方面不雅察到了显贵相反。在PCA中未检测到聚类欢快（图2）。

图2

MC患者分析：

A组中有16名患者（占26.2%）被笃定为MC患者；具体而言，9名是POLEmut-MMRd患者，3名是POLEmut-MMRd-p53abn患者，4名是POLEmut-p53abn患者。临床特征见表2。该组中TCGA特征的中位值为：TMB为218.15 Mut/Mb，indels为4.45%，C>A为47.88%，C>G为2.44%，T>G为0.88%。与A组中纳入的非MC患者比较，除了TMB（MC病例为218.15，其他患者为123.1；p = 0.00170）外，未发现显贵相反。在PCA中，MC病例与A组中的非MC病例聚为一类。

表2

有2名患者未阐发出突变特征10。患者MC7（POLE突变D368Y且MMRd）患有3级子宫内膜样EC，其indels为60.00%，C>A为30.00%，C>G为0.00%，T>G为0.00%。她阐发出与DNA MMR流毒和MSI关连的COSMIC突变特征14和15。

患者MC9（POLE突变V411L且MMRd）患有羼杂型EC，由80%的浆液性因素和20%的3级子宫内膜样因素构成，且存在常常性LVSI。她的indels为17.77%，C>A为25.00%，C>G为0.00%，T>G为0.00%。检测到了与DNA MMR流毒和MSI关连的COSMIC突变特征，其中SBS6起主要作用。从临床角度来看，她收受了基因检测，后果摈斥了MMR基因存在流毒的情况。

PCA与所发现的突变特征相符，因为这2名患者在分析中皆阐发为离群点。发现患者MC7更接近MMRd聚类，这标明在PC1中它们具有最多的共同特征；患者MC9在POLE突变聚类中对PC2的孝顺最大。由于手术分期不齐备，这2名患者皆收受了提拔放疗；不外，其预后致密，根据终末一次随访（分别为3.3个月和22个月），这2名患者现在还辞世且无病活命。

B组分析：

8名患者在POLE的EDM内出现了非热门突变：其中2名为p53特别型（P1和P2），5名为MMRd型（P3-P7），1名为NSMP型（P8）（表3）。这些患者的年岁显贵大于A组患者（64岁 vs 57岁；p = 0.029）。与A组东谈主群相似，62.5%的病例为子宫内膜样类型，而且所有病例根据2009年和2023年FIGO分期均处于早期阶段。

表3

该组的分子特征如图3所示。8名患者中有7名存在POLE错义突变，而1名患者（P8）存在无义突变（图3A、B）。B组中最常发生共变异的基因是TP53（88%）、PTEN（75%）和ATM（62%）（图3B、C）。这些变异与在A组中不雅察到的变异相似。

图3

在该组中发现了以下TCGA特征的中位数值：TMB为231.85 Mut/Mb，indels为14.07%，C>A为9.09%，C>G为0.00%，T>G为0.00%（图3D、E）。与A组东谈主群比较，在C>A（p < 0.001）和indels（p = 0.02）方面发现了显贵相反，但在TMB（p = 0.81）、C>G（p = 0.65）和T>G（p = 0.38）方面则莫得相反。

在B组亚组中，P1、P3以及P5-P7是TMB最高的患者（中位值为302.40 Mut/Mb）。除了P3之外，根据不同的盘算机模拟器用评估，所有患者皆捎带一种被以为具有龙套性的POLE突变。

当将通盘MMRd组的TCGA特征与B组中的MMRd患者亚组（P3-P7）进行比较时，在indels（p = 0.01）、T>G（p < 0.001）和TMB（p < 0.001）方面不雅察到了具有统计学意念念的相反（图4A、B）。违抗，就TCGA特征而言，与更常常的p53特别型组比较，B组中的P1和P2（p53abn）莫得阐发出任何具有统计学意念念的相反。在PCA中，P1、P3、P5和P7在PC1上的数值大于2，与A组相似（图4C-E）。

图4

通过COSMIC分析可知，莫得一例病例具有频繁与POLE功能流毒关连的突变特征10a或10b（图3F）。但是，在患者P5和P7中，戒备到了突变特征10c的存在。最近有究诘标明，这种突变特征与胚系POLD突变关连。与这一发现一致的是，发现患者P7在POLD1基因中存在四种不同的体细胞突变。

特别的POLE突变：

除了EDM内的POLE突变外，所有B组病例皆泄泄漏特别的POLE突变，对于这些突变的致病性存在不同的诠释。究诘者究诘了特别的POLE突变数目是否与TMB值关连。本究诘的分析泄露，捎带着手两个POLE突变的患者与仅捎带一个突变的患者比较，其TMB显贵更高（p = 0.0043）。但是，在具有三个或更多意念念未明（VUSs）的POLE变异的患者中，并莫得弥远不雅察到TMB的这种增多（p = 0.043）。在A组东谈主群中也戒备到了访佛的趋势，即具有两个或更多POLE突变的患者与具有单个突变的患者之间，在TMB方面存在显贵相反（p < 0.001）。

讨 论

对前瞻性临床测序的EC患者的轮廓分析泄露，独一TMB值和C>G百分比在有不良临床特征的A组患者和无不良临床特征的A组患者之间有显贵相反。雷同，在A组中，除了TMB值外，MC和非MC患者之间莫得不雅察到基因组相反。特定的POLE突变（即使不被以为是热门）也泄泄漏与A组相似的基因组特征。其中，P1、P3、P5和P7与A组的基因组相似性高于B组，而这几例患者属于B组。

此外，POLE VUSs的数目会增多TMB值。在TCGA究诘收集发表的轮廓基因组特征分析中，所有17例阐发出超突变表型的子宫内膜癌患者在POLE的EDM中皆存在突变，其中热门突变P286R和V411L的发生率很高（76%）。León‐Castillo等东谈主在2020年膨胀了POLE热门变异的列表。该列表之外的变异与POLE热门突变比较，具有不同的预后阐发（HR，3.4；95%CI，1.5-7.6；对数秩试验p < 0.01），但这小数尚未竣工阐发。本究诘对大宗子宫内膜癌病例中致病性和非致病性的POLE突变进行了全面概述，隆起了它们共有的临床和分子特征。尽管本究诘并未改动现在将子宫内膜癌患者归类为POLE突变型的法式，但它究诘了基因组和临床特征，跟着随访数据的不停蕴蓄，这些特征可能会在改日导致重新分类。这小数尤为进犯，因为最近在实体瘤中的把柄标明，即使是在EDM之外存在致病性POLE突变的患者，也可能从免疫查验点扼制剂调治中获益。最近，对RUBY试验的一项亚组分析标明，在MMR正常/p53特别的肿瘤中，在法式化疗基础上加用dostarlimab具有上风，可使疾病进展或物化风险镌汰37%（HR，0.63；95%CI，0.44-0.91）。这与GARNET试验的一项亚组分析后果造成了对比，在GARNET试验的亚组分析中，p53亚组与MMRd患者比较，无进展活命期平息争抓续时分更短，不外具有高TMB的患者以外。这一情况与患者P1访佛，P1捎带POLE P436S突变，而且在EDM之外还存在其他8个意念念未明的POLE突变。这种POLE突变在结直肠癌中已有报谈，被以为与已知的POLE热门突变相似。与此一致的是，P1的TMB为650.7 Mut/Mb。不错以为，高TMB可能是由MSI-H引起的（不褂讪位点占比27.1%）。实质上，在MMRd患者中，可能会出现特别的（继发性的）POLE突变，包括热门突变。对于MMRd病例中的POLE突变是四肢着手发生的超突变的主要运转因素，如故由于事前存在的高突变负荷而四肢继发性事件出现，存在互相矛盾的把柄。对于患者P1来说，超突变表型（TMB，>100 Mut/Mb）、盘算机模拟器用展望后果以及TCGA特征皆更合适POLE热门突变的情况，而不是p53特别型病例。此外，该患者的血液基因检测摈斥了林奇轮廓征的可能。

患者P5存在POLE T278K突变，此前该突变在子宫内膜癌和结直肠癌中均与超突变特征以及MSI-H现象关连。这种POLE突变还被证据会导致MMR基因发生继发性突变。

本究诘后果与先前的把柄一致，先前的把柄标明，在具有POLE热门突变以相配他非热门POLE突变的不同类型肿瘤中，TMB显贵更高（p < 0.001）。此外，已有究诘标明，在POL家眷基因中存在多个VUSs的患者总活命期会延迟。

必须承认的是，基因组特征的中位数值是根据仅针对肿瘤的多基因检测的后果盘算得出的，这可能与通过全基因组测序（如TCGA中所使用的环节）得回的数据有所不同。此外，POLE突变型病例的比例（10.2%）略高于文件中预期和报谈的比例（7%-10%）。这可能是惯例弃取CGP而非靶向检测环节或Sanger测序法的蜿蜒后果，而且与近期对于POLE突变型患者比例的数据一致。

本究诘的主要局限性包括POLE突变的发生率较低，这适度了分析的进行；以及随访时分有限，这使得究诘者无法就B组中具有与A组相似基因组特征的POLE突变的简直预后意念念得出明确论断。终末，由于衰败外队列列来考证本究诘后果，因此无法将究诘后果现实利用。

尽管跟着更多历程充分随访的数据慢慢完善，现在的究诘后果应被视为建议了一种假定，这标明对A组和B组病例进行更全面的分析可能有助于在改日揭示潜在的、出乎想到的预后情况。

参考文件：

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